Un equipo internacional ha logrado descifrar un mecanismo clave que controla el crecimiento de los cánceres de páncreas. En su trabajo, que se publican en ' Cell ', se ha identificado un mecanismo central mediante el cual las células cancerosas se protegen del ataque del propio sistema inmunitario. El bloqueo de dicho mecanismo causó una reducción drástica de los tumores en animales de laboratorio. Los investigadores se centraron en una proteína específica conocida desde hace tiempo en la investigación del cáncer: la oncoproteína MYC . «En muchos tipos de tumores, esta proteína es uno de los principales impulsores de la división celular y, por lo tanto, del crecimiento tumoral descontrolado», explica Martin Eilers, líder del estudio en la Universidad de Würzburg (Alemania). Sin embargo, una pregunta crucial seguía sin respuesta: ¿ cómo logran los tumores con alta actividad de MYC evadir las defensas inmunitarias del organismo ? Aunque los tumores impulsados por MYC crecen muy rápidamente, a menudo permanecen invisibles para el sistema inmunitario. La respuesta a esta pregunta la proporciona esta investigación. La clave radica en que MYC tiene una doble función . Además de su conocida capacidad para unirse al ADN y activar genes promotores del crecimiento, puede modificar su función cuando la célula se encuentra bajo estrés. En las condiciones caóticas que prevalecen en los tumores de rápido crecimiento, MYC asume una nueva función: en lugar de unirse al ADN, se une a moléculas de ARN recién formadas. Esta unión al ARN tiene consecuencias de gran alcance: varias proteínas MYC forman cúmulos densos, conocidos como multímeros, que funcionan como condensados moleculares. Estas «gotas» actúan como puntos de concentración, atrayendo específicamente a otras proteínas, en particular al complejo exosomal, y reuniéndolas en un solo lugar. El complejo exosomal descompone entonces los desechos celulares de forma muy específica , principalmente los llamados híbridos ARN-ADN. Estos son productos defectuosos de la actividad genética y normalmente actúan como una potente señal de alarma dentro de la célula, indicando al sistema inmunitario que algo no va bien. Aquí es precisamente donde entra en juego la función de camuflaje de MYC. Al organizar la degradación de los híbridos ARN-ADN mediante complejos exosomales, elimina las señales de alarma antes de que puedan activar la defensa inmunitaria. Como resultado, la cadena de señalización posterior ni siquiera se inicia. El tumor permanece invisible para las células inmunitarias. El equipo ha podido demostrar que una región de unión al ARN dentro de la proteína MYC es responsable de este camuflaje. Fundamentalmente, esta región no es necesaria para la función promotora del crecimiento de MYC, es decir, su capacidad de unirse al ADN. Ambas funciones -impulsar el crecimiento y engañar al sistema inmunitario- son mecánicamente independientes. El siguiente paso era obvio: las proteínas MYC con una región de unión al ARN modificada genéticamente ya no deberían poder recurrir al exosoma para bloquear la vía de alarma. De hecho, las consecuencias de este descubrimiento fueron drásticas en los experimentos realizados en modelos animales: «Mientras que los tumores pancreáticos con MYC normal aumentaron su tamaño 24 veces en 28 días, los tumores con una proteína MYC defectuosa colapsaron durante el mismo período y se redujeron en un 94 %, pero solo si el sistema inmunitario de los animales estaba intacto», afirma Martin Eilers. Los investigadores consideran que estas resultados abren nuevas y prometedoras vías para la terapia contra el cáncer. Los intentos previos de bloquear completamente MYC han resultado difíciles, ya que esta proteína también es importante para las células sanas. El mecanismo recién descubierto ofrece ahora una diana mucho más específica. « En lugar de desactivar por completo MYC, futuros fármacos podrían inhibir específicamente solo su capacidad para unirse al ARN . Esto permitiría dejar intacta su función promotora del crecimiento, pero eliminaría la capa de invisibilidad del tumor», explica Eilers. De este modo, el tumor volvería a ser visible y vulnerable para el sistema inmunitario. Sin embargo, advierte que aún queda mucho camino por recorrer antes de que una terapia de este tipo esté lista para su aplicación clínica. El siguiente paso consiste en esclarecer con exactitud cómo se transportan los híbridos ARN-ADN inmunoestimulantes fuera del núcleo celular y cómo la unión del ARN por parte de MYC influye en el entorno inmediato del tumor.
