Describen los circuitos que rigen el funcionamiento genético en la salud y la enfermedad

Primero llegó el Proyecto Genoma Humano, que reveló el mapa de los genes; luego el Atlas de la Célula Humana que ofreció resolución celular y, ahora la ciencia va más allá al desvelar los circuitos que rigen el funcionamiento de los genes en el contexto de la salud y la enfermedad.

Mediante la realización de pruebas de estrés sistemáticas a los genes de todo el genoma en 22 millones de células inmunitarias humanas, los científicos han ido más allá de la mera secuenciación del ADN para descifrar los circuitos que rigen el funcionamiento real de estos genes.

Un artículo recogido este viernes en la revista científica Cell da cuenta de este "hito" de la genética desarrollado por científicos de los Institutos Gladstone, y de las universidades de California en San Francisco y Stanford, en Estados Unidos.

"Antes, nos limitábamos a catalogar genes individuales. Ahora, podemos empezar a conectarlos en un circuito, muy similar a los circuitos que controlan un ordenador. Esto es fundamental para comprender cómo piensa realmente una célula y cómo responde a su entorno", explica uno de los autores, Ronghui (Ron) Zhu, investigador en los Institutos Gladstone.

El estudio revela las complejidades de cómo interactúan los genes para influir en la función inmunitaria, y cómo estos "circuitos" funcionan de manera muy diferente dependiendo de circunstancias como si las células están en reposo o combatiendo una infección.

Para llegar hasta ahí, los investigadores han recurrido a una nueva técnica, denominada Perturb-seq, que les permitió "desactivar" uno a uno casi 12.800 genes diferentes en células T humanas (las que coordinan la respuesta del organismo frente a las enfermedades).

En lugar de basarse en líneas celulares experimentales, el equipo llevó a cabo cribados masivos en células inmunitarias humanas reales procedentes de donantes de sangre. De este modo, observaron cómo funcionan los genes en su estado natural, lo que les ofreció una visión más clara de su actividad.

"Las células T responden a las señales que activan el sistema inmunitario. Al hacer el cribado directamente en células de personas reales, podemos establecer comparaciones directas con la variación inmunitaria que observamos en pacientes reales. Eso nos ayuda a comprender por qué algunas personas tienen un mayor riesgo de padecer determinadas enfermedades¿, señala otra de las autoras, Emma Dann, investigadora en Gladstone.

A juicio de otro de los autores, Jonathan Pritchard, catedrático de Genética y Biología en la Universidad de Stanford, "el conjunto de datos presentado hoy proporciona el eslabón perdido que había entre el ADN de una persona y su salud".

Pritchard añade que serán datos esenciales para el futuro de la llamada "biología virtual", en la que se utilizan modelos de inteligencia artificial (IA) para predecir el comportamiento celular.

En particular, sirven como prueba de que dichos modelos deben entrenarse con un conjunto diverso de estados celulares y escenarios de salud para realizar predicciones precisas y fiables.

"Al hacer que estos datos sean de código abierto y de libre acceso, estamos permitiendo que científicos de todo el mundo que trabajan en la intersección entre la IA y la biología desarrollen modelos más predictivos del comportamiento celular, aceleren los descubrimientos biológicos y, en última instancia, logren avances transformadores en la medicina de precisión", apunta Pritchard.

La enorme escala de la investigación ha sido posible gracias a las colaboraciones con las plataformas líderes del sector genómico, lo que ha permitido a los científicos examinar 33,4 millones de células, lo que finalmente proporcionó 22 millones de células de alta calidad utilizadas para el análisis y el mapa finales.

En colaboración con el Weill Cancer Hub West de Estados unidos, los autores están pasando a la siguiente fase de su trabajo, que se centrará específicamente en el cáncer. Tienen previsto aplicar su enfoque Perturb-seq a escala genómica para rastrear cómo los cambios genéticos alteran las células T humanas a medida que se infiltran e interactúan con entornos tumorales complejos.

Los autores aspiran a que su hallazgo se convierta en "una tabla de consulta estándar", lo que permitirá a cualquier científico ver al instante cómo un gen específico afecta a las células del sistema inmunitario humano.

Este salto de la observación a la intervención ofrece un nuevo y potente marco para diseñar inmunoterapias contra el cáncer y tratar enfermedades autoinmunes, entre otros, concluyen.