С чего начинается волчанка
Избыток иммунного рецептора, который в норме должен следить за появлением в клетке вирусов, запускает аутоиммунную реакцию с волчаночными симптомами.
Системной красной волчанкой, или просто волчанкой, называют аутоиммунную болезнь с множеством симптомов. Самый известный – характерная сыпь на лице, но там есть и боли в суставах, и невропатии, и нарушения кровоснабжения в руках и ногах, и сердечные патологии, и повышенная температура, и много что ещё. Симптомы описаны и систематизированы, но если говорить о причинах, то тут, как часто бывает с такими заболеваниями, всё запутано и непросто.
То есть глобальная-то причина понятна: все аутоиммунные заболевания развиваются из-за того, что иммунитет начинает атаковать наши собственные клетки, воспринимая их как нечто опасное. Но почему вдруг он начинает так делать? В иммунной системе масса разных белков и клеток, они связаны друг с другом сигнальными связями, и нужно подробно разобраться в этих связях, чтобы понять, почему вдруг начинается аутоиммунная реакция. Причём нужно не забывать, что аутоиммунные болезни всё-таки отличаются друг от друга, а значит, и механизмы у них будут во многом разными.
Вопрос с волчанкой отчасти удалось разрешить благодаря экспериментам сотрудников Института биологии инфекций Общества Макса Планка и их коллег из других научных центров Германии. Исследователи занимались врождённым иммунитетом, который, как известно, реагирует очень быстро, но неспецифично, то есть его ответ направлен сразу против большой группы патогенов, а не против какого-то одного конкретного вируса или бактерии. То есть врождённый иммунитет чувствует некий общий признак, по которому можно узнать, например, некую группу вирусов. Среди вирусов выделяют ДНК-содержащие вирусы (чей геном закодирован в ДНК), РНК-содержащие вирусы (чей геном закодирован в РНК), а среди РНК-содержащих есть те, которые пользуются одноцепочечной РНК, а есть те, которые пользуются двуцепочечной. Есть и другие разновидности вирусов, отличающиеся по типу ДНК и РНК, но нам сейчас достаточно. Если взять вирусы с одноцепочечной РНК, то, очевидно, для такой вирусной РНК просто должен быть специальный рецептор.
Всё так и есть: клетки располагают набором специальных толл-подобных рецепторов (TLR), которые запускают реакции врождённого иммунитета в ответ на появление разных вирусных ДНК, или РНК, или каких-то бактериальных молекул, и т. д. На одноцепочечную вирусную РНК настроен рецептор TLR7: он сидит на внутренних клеточных мембранах и даёт сигнал, когда в клетке появляется вирус. Тут можно вспомнить, что в клетке плавает много её собственной РНК, и она тоже одноцепочечная. Собственная клеточная РНК немного отличается по химическому строению от вирусной, поэтому рецептор в норме может отличить одну РНК от другой.
Правильная работа рецептора зависит от того, сколько его есть в клетке. Если его будет слишком мало, клетка не почувствует вовремя вирусное вторжение. Если же его будет слишком много, он начнёт хватать клеточную РНК, и это станет началом аутоиммунной реакции. Такие эксперименты несколько лет назад ставили на мышах, и всё так и получалось: избыток TLR7 провоцировал у мышей симптомы волчанки. У клетки есть механизмы, поддерживающие количество рецептора на правильном уровне. Один из таких механизмов связан с двумя белками (BORC и UNC93B1), которые следят за тем, чтобы TLR7 вовремя расщеплялся. В статье в Science Immunology говорится, что в UNC93B1 могут появляться мутации, из-за которых он перестаёт работать, и в клетке начинает накапливается TLR7 со всеми аутоиммунными вытекающими.
Но то у мышей, а что у человека? До сих пор ни BORC, ни UNC93B1 ни связывали с волчанкой у людей, однако, как оказалось, тут просто не хватало генетических данных. В той же статье говорится о пациентах с волчанкой и с мутацией в UNC93B1, и в целом анализ медицинской статистики говорит о том, что погрешности в гене белка UNC93B1 определённо связаны с волчанкой у людей. (Одновременно в Science Immunology вышла другая статья, посвящённая другим мутациям в UNC93B1, которые, видимо, провоцируют разные формы волчанки.) Возможно, что у системной красной волчанки есть и другие механизмы, но, так или иначе, белки BORC и UNC93B1 можно избрать мишенями для лекарств, которые противодействовали бы мутациям и побуждали бы их активнее расщеплять лишние молекулы иммунного рецептора.